“九期一”研发团队回应五大疑点

2020-06-15 15:23:18

我国原创阿尔茨海默病新药“九期一”(又名甘露特钠胶囊,代号GV-971)已正式上市半年,自2019年11月2日国家药品监督管理局批准该药“有条件上市”后,该药的发明人、中国科学院上海药物研究所学术所长、研究员耿美玉及其研发团队开始面临国内外舆论的质疑。

为此,他们在接受《中国科学报》采访时正面回应了一些质疑。

质疑一:存在学术不端

2019年11月28日,在“九期一”获批“有条件上市”后不久,首都医科大学校长、北京大学生命科学学院终身讲席教授饶毅实名举报耿美玉学术造假,指出耿美玉作为通讯作者的文章“号称其发明的药物GV-971能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔茨海默症”,“这篇文章,不造假是不可能的”。

对此,耿美玉表示,用更多的数据说话,是科学发现的强有力支撑。“对于GV-971的作用机制,我们的研究长达22年。研究团队前后对2700多只老鼠做了实验,一共开展了23批实验,积累了9箱原始数据资料,互相佐证、补充、完善,最终发现,阿尔茨海默病不仅是大脑的神经退行性疾病,更是肠道菌群失衡导致全身系统混乱的免疫系统性疾病。”耿美玉说。

绿谷制药董事长吕松涛也表示,有科学依据的质疑,对于科学发展来说是非常重要的。

“未来,我们将继续投入30亿美元用于进一步的科学研究,我们期待与更多的科学家合作开展研究,共同把药物的潜力开发出来,用科研行动揭示药物价值。如果饶毅先生有兴趣参与肠道菌群研究,我们也非常欢迎。”吕松涛说。

质疑二:“有条件”是什么“条件”

对于“九期一”的“有条件上市”,曾经引起不少猜测。有媒体将其解读为“药物能卖,但需要在一段时间内进行更多研究,以便药监局判断药物究竟是否靠谱”。

对此,耿美玉回应:“我们在申请审批的时候,虽然实验做完了,但是资料还没有完全准备好。国家药监局要求我们在3个月内把大鼠104周的致癌毒性报告提交上去,证明药物没有任何致癌风险,如果3个月之内交不了,就会取消我们的新药证书资格。”

她告诉记者,2019年12月26日,研究团队已经提交了报告,且实验结果显示,该药物没有任何致癌风险。

质疑三:实验时间太短

加拿大滑铁卢大学流行病学家Mark Oremus曾在接受《科学》杂志采访时,对“九期一”的三期临床试验时长有过质疑:“ADAS-Cog 改善2.54分在临床上并不重要。我认为一项为期36周的研究时间太短,无法评估AD药物的中、长期疗效。”

“九期一”三期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学附属精神卫生中心教授肖世富回应称:“我国在新药审批中,要求的临床二期的研究时间是3个月、三期的研究时间是6个月,为了充分了解药物的临床效果,我们的二期临床持续了6个月,三期临床持续了9个月,完全超过了新药审批的要求。”

他告诉记者,出现“时长不够”问题的通常是一些失败了的研究,由于发现药物效果很微弱,有些临床试验做到9个月还没看到疗效,于是就会把试验往后推一年以上,甚至两年、三年,以证明药物真的有效。

肖世富表示,过去,失败了的阿尔茨海默病药物基本上只能改善0.4或0.5分。“九期一”在三期临床试验期间,已经证明了药物的有效性,达到了2.54分。该药也是阿尔茨海默病药物领域全球首个长达9个月的纯安慰剂双盲随机平行对照研究。临床试验结果显示,药物的有效率为78%,可以持续、明显改善患者的认知功能,且安全性好,不良事件发生率与安慰剂组相当。

“假设我们在9个月的时候也没看到效果,可能我们的临床也会延续到一年、两年,甚至更长。”肖世富说。

质疑四:试验只有一项

新浪微博用户、知名财经博主@黄建平J曾质疑:“国际同类试验都是设置两项大型三期临床试验,而该试验只有一个。”

对此,肖世富表示,欧美规定三期要做两项临床试验,用两项相同的临床试验相互印证。我国2007年公布的《药品注册管理办法》规定三期还是做一项临床试验。接下来要做的全球三期临床试验,如果要在欧美注册申报,就是要做两项临床试验了。

绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河介绍,绿谷制药未来拟投入30亿美元,支持“九期一”上市后真实世界研究、国际多中心三期临床研究、扩大适应证研究和机制深入研究等。其中国际多中心三期临床研究,将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象,在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验,进一步深入验证“九期一”的临床价值。

“我们将争取在2024年完成国际多中心临床试验,在2025年完成新药全球注册申报。”李金河说。

疑点五:曲线突变诡异

“九期一”在获批上市时发布过一份数据,该数据显示,药物在治疗第4周即出现显著疗效,且持续稳定地改善患者的认知功能障碍,在最关键的24周到36周,没有接受“GV-971”治疗的安慰剂组,情况突然出现了恶化。

一位从事药物研发的人士在接受媒体采访时质疑曲线变化“诡异”:“ADAS-Cog是一个被广泛使用的认知能力测试指标,一般不会在轻度阿尔茨海默病患者中出现快速变化。”“如果再多一种认知量表验证,可能更加合理。”

对此,“九期一”三期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨表示,临床试验是根据轻度、中度、重度患者设计的。如果单看轻度、中度、中度偏重患者的实验数据,药物效果的改善和安慰剂效果的恶化之间,差异出现的时间并不相同。只不过,此前公布的数据是根据三种患者的平均值统计的,而轻度患者在临床试验中的比例占到了50%以上,所以影响了最终的数据结果。

肖世富表示,在临床试验中之所以没有平均分配三种程度的患者,一是因为临床试验的受试者是随机分配的,二是因为中度和中度偏重患者在临床试验中,一直很少、很难得。

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